סל התרופות 2023 19.10.2022

טיפולים מתקדמים בטיפול בסרטן הערמונית הגרורתי העמיד לסירוס

מאת פרופ’ רענן ברגר, מומחה לאונקולוגיה קלינית ורדיותרפיה, מנהל המערך האונקולוגי וראש מחלקת המחקרים הקליניים במכון האונקולוגי, המרכז הרפואי שיבא

סרטן הערמונית. אילוסטרציה

סרטן ערמונית הוא הסרטן הנפוץ בגברים ושכיחותו עולה עם העלייה בגיל. עד הגילוי של האנטיגן PSAי(prostate specific antigen) לפני 30 שנה, המטופלים היו מאובחנים בשלב מתקדם ותסמיני של המחלה, אך מאז שנכנסה לשימוש בדיקת ה־PSA, האבחנה מתרחשת בדרך כלל בשלב מוקדם של המחלה. מטופלים המאובחנים עם סרטן ערמונית בשלב מוקדם לעתים קרובות נדרשים למעקב בלבד. לעומת זאת, מטופלים עם מחלה מתקדמת מקומית אשר צריכים טיפול, מטופלים עם ניתוח כריתה רדיקלית של הערמונית, או בהקרנות לערמונית עם או בלי טיפול הורמונלי מסרס לפרקי זמן קבועים.

בניגוד לחולים עם מחלה ממוקדת לערמונית, כ־15% מהמטופלים מאובחנים עם סרטן גרורתי de-novo, או שמחלתם המקומית התקדמה ושלחה גרורות. האתרים הנפוצים ביותר לגרורות מסרטן ערמונית הם עצמות השלד ובלוטות הלימפה. גרורות באתרים פרנכימטיים כדוגמת הריאות, הכבד והמוח הן נדירות ובדרך כלל מאפיינות מחלה סופנית. חולים עם סרטן ערמונית בדירוג גליסון 7 ומעלה וחולים עם ערכי PSA הגבוהים מ־30-20 ננוגרם למיליליטר, נמצאים בסיכון גבוה למחלה גרורתית.

אילו טיפולים קיימים לחולים עם סרטן ערמונית גרורתי?

לרוב, קו הטיפול הראשון לחולים עם סרטן ערמונית גרורתי הוא טיפול מסרס. לפני עשרות שנים היה נהוג לבצע סירוס ניתוחי על ידי הסרת אשכיו של החולה, אך כיום ישנו טיפול מסרס תרופתי באמצעות זריקות המעכבות את ייצור הטסטוסטרון. בנוסף, מחקרים קליניים הדגימו כי הוספה של טיפול כימותרפי או ביולוגי לטיפול המסרס משפרת שרידות ואיכות חיים, ועל כן אחד הטיפולים הללו או שניהם מוספים לטיפול המסרס.

בחולים המשיגים תגובה מלאה לטיפול מסרס, הטיפול המסרס מלווה לעתים קרובות ברדיותרפיה לערמונית שמטרתה למנוע חזרת מחלה. למרות יעילותו, הטיפול המסרס מלווה בתופעות לוואי שמקורן בחוסר בטסטוסטרון - הפרעות בתפקוד המיני, אוסטאופניה ואוסטאופורוזיס, גלי חום והפרעות מטבוליות כדוגמת סוכרת והיפרליפדמיה. למרבה הצער, ברוב החולים ישנה חזרה והתקדמות מחלה למרות הטיפול המסרס.

אילו טיפולים ניתן להציע לחולים עם סרטן ערמונית עמיד לסירוס?

כיום קיימות מספר אפשרויות טיפול לחולים עם סרטן ערמונית עמיד לסירוס. טיפולים אלה מאריכים את חייו של המטופל ומשפרים את איכות חייו. הטיפולים בדרך כלל ניתנים ברצף, זה אחרי זה:

תרופות ממשפחת ה־ARPIי(androgen receptor pathway inhibitors) - תרופות ביולוגיות שמתערבות במסלול ההורמונלי של הסרטן וביניהן אבירטרון, אנזלוטומייד ואפלוטמיד.

כימותרפיות - דוסטקסל שהיתה הכימותרפיה הראשונה שהוכחה כיעילה בסרטן ערמונית עמיד לסירוס וכימותרפיה נוספת, קבזיטקסל, שאושרה לאחריה.

טיפול איזוטופי - עד לפני שנים ספורות, טיפול זה התבסס על איזוטופ רדיום 223. תרופה זו מוזרקת תוך ורידית ומתרכזת בעצמות ועל כן הטיפול עם איזוטופ זה ניתן לחולים עם גרורות בעצמות בלבד.

איזה טיפול חדש ניתן להציע לחולים עם סרטן ערמונית עמיד לסירוס?

למרות ההתפתחות בטיפול בסרטן ערמונית עמיד לסירוס בעשור האחרון, הרוב המוחלט של המטופלים מתקדמים על הטיפולים שפורטו לעיל ואיכות ותוחלת חייהם נפגעות. בחולים עם מחלה שאובחנה כאשר קיימות כבר גרורות, השרידות החציונית הינה חמש־שש שנים בלבד. לפיכך, יש צורך דחוף בפיתוחם ואישורם של טיפולים חדשים בחולים שמחלתם התקדמה על הטיפולים הקיימים כיום.

פיתוח טיפולים חדשים מתמקד במספר אפיקים ובכלל זה רפואה מותאמת אישית. חולים עם סרטן ערמונית עמיד לסירוס ומוטציה משפחתית בגן BRCA מראים תגובה למעכבי PARPי- Poly ADP ribose polymerase אך מדובר בחלק קטן מהחולים. לפיכך, יש צורך בטיפולים נוספים אשר יתאימו לחולים עם מאפייני מחלה נוספים. קונספט נוסף הצובר תאוצה בטיפול בסרטן בכלל ובסרטן ערמונית בפרט הינו ”טרנוסטיקה” (Theranostics). מושג זה מתייחס לשילוב של בדיקות אבחנתיות (diagnostics) יחד עם טיפול בסרטן (therapeutics).

לאחרונה, מינהל המזון והתרופות (FDA) אישר את הטיפול 177LU-PSMA-617 עבור חולים עם סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס, חיובי ל־PSMAי (prostate specific membrane antigen) ואשר טופל בקו טיפול קודם עם מעכב מסלול אנדרוגני (ARPI) ועם כימותרפיה אחת מסוג טקסן (דוסטקסל או קבזיטקל). חשוב לציין כי 85% מהמטופלים עם גרורות מתייצגים עם PSMA חיובי. 177LU-PSMA-617 הינו איזוטופ רדיואקטיבי־לוטציום 177 המצומד לליגנד בשם PSMA הנקשר לרצפטור ל־PSMA. הקומפלקס עובר אינטרנליזציה לתוך התא, נוצרת פליטה של קרינת בטא וכתוצאה מכך השמדה של התאים הממאירים. לוטיציום 177 הוא הרדיונוקליד הנפוץ ביותר בשימוש אונקולוגי בשל תכונותיו המאפשרות פליטת גלי בטא בטווח קצר ופגיעה בגידולים קטנים תוך שמירה על הרקמה הסובבת אותם.

הטיפול בישראל עם לוטציום 177 או 167 מצומד ל־PSMA, המיוצר על ידי ציקלוטרונים, החל כבר בשנת 2017 לפני פיתוח התרופה על ידי חברת תרופות ומאז קיבלו את הטיפול מעל ל־200 חולים עם סרטן ערמונית עמיד לסירוס בבית החולים שיבא. טיפול זה מגלם בתוכו את עקרונות ה”טרנוסטיקה” - הטיפול מחבר איזוטופ אבחנתי למולקולה שיודעת להיקשר לתאי סרטן מסוימים ולהשמיד אותם.

אישור ה־FDA ל־177LU-PSMA 617 התבסס על ממצאיו של מחקר הפאזה 3, VISIONי(1). במחקר זה השתתפו 831 מטופלים עם סרטן ערמונית גרורתי עמידים לסירוס החיוביים ל־PSMA ואשר טופלו בקו טיפול קודם עם מעכב מסלול אנדרוגנים ועם כימותרפיה אחת לפחות מסוג טקסן. המשתתפים חולקו באופן אקראי ביחס של 2:1 לקבל 177LU-PSMA-617 בשילוב עם טיפול הבחירה (SoC) אשר כלל אנזלוטמייד או אבירטרון, ולזרוע הביקורת שבה הטיפול היה טיפול הבחירה המקובל בלבד (SoC).

תוצאות המחקר, אשר פורסמו ב־NEJM, הראו יתרון בשרידות כוללת לקבוצת ההתערבות עם חציון של 15.3 חודשים לעומת 11.3 חודשים בקבוצת הביקורת והפחתת סיכון לתמותה של 38% (יחס סיכונים לתמותה, p<0.001 0.74-0.52, 95% CI 0.62). בנוסף, הודגם יתרון בזרוע ההתערבות לעומת קבוצת הביקורת בהיבט שרידות ללא התקדמות מחלה (PFS) עם חציון של 8.7 חודשים לעומת 3.4 חודשים, הפחתת סיכון להתקדמות של 60% (יחס סיכונים, p<0.001 0.57-0.29, 99.2% :CI 0.40). יש לציין כי שיעור התגובה האובייקטיבית הכולל בזרוע ההתערבות עמד על 51.1% ביחס ל־3.1% בקבוצת הביקורת.

שיעור התגובה המלאה בזרוע ההתערבות עמד על 9.2%, לא נצפתה תגובה מלאה בקבוצת הביקורת. עוד נמצא כי הטיפול עם 177LU-PSMA-617 משפר שורה של תוצאים משניים ובכלל זה איכות חיים ושיעור המטופלים עם ירידה של 50% ומעלה ב־PSA.

במחקר נמצא כי עוצמת קליטה גבוהה של האיזוטופ הרדיואקטיבי, כפי שמודגם בבדיקת PET-PSMA (הנמצאת כבר בסל הבריאות), מנבאת תגובה טובה יותר לטיפול וכי בחולים עם גרורות שאינן קולטות PSMA התגובה לטיפול פחות טובה.

פרופיל הבטיחות של 177LU-PSMA-617 נחשב לבטוח ותופעות הלוואי המשמעותיות (מעל רמה 3) העיקריות היו תשישות ודיכוי מוח עצם וירידה בספירות תאים עם שיעור של 23% בקבוצת הטיפול לעומת 6.8% בקבוצת הביקורת.

ניסיון אישי עם הטיפול באיזוטופ המצומד ל־PSMA

לפני מספר שנים טיפלתי בגבר צעיר בשנות ה־50 לחייו עם מחלה מתקדמת ביותר שכבר טופל בכל קווי הטיפול הקיימים. למטופל היה סטטוס תפקודי ירוד ביותר והיה חשש משמעותי לחייו. המטופל נסע לגרמניה על מנת לקבל את הטיפול ולאחר חודשיים השיג תגובה מלאה עם היעלמות מוחלטת של המחלה ושיפור דרמטי במצבו התפקודי. מחלתו הגיבה במשך כשנה והוא נהנה מאיכות חיים משופרת.

לסיכום, הטיפול עם 177LU-PSMA-617  מהווה אפשרות טיפול מבטיחה לחולים עם סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס. הוספת הטיפול לסל הבריאות תאריך את חייהם של מטופלים רבים ותשפר את איכות חייהם. הטיפול כבר מופיע בהנחיות עולמיות של NCCN guidelines ושל האיגוד האירופאי EAU EANM - ESTRO  ESUR -ISUP –SIOG.

הכתבה בחסות חברת נוברטיס וללא מעורבות בתכנים. המידע בכתבה זו נועד לספק מידע קליני רלוונטי לצורכי דיונים הנוגעים למימון ציבורי של התכשיר, טרם האישור הרגולטורי

ספרות:

N Engl J Med 2021; 385:1091-1103 DOI: 10.1056/NEJMoa2107322

נושאים קשורים:  סל התרופות 2023
מאמרים נוספים שיעניינו אותך