סל התרופות 2023 19.10.2022

מחלות לב וכלי דם: הטיפול בהיפרכולסטרולמיה 2023

מאת פרופ’ אבישי אליס, מנהל מחלקה פנימית ומרפאת ליפידים, המרכז הרפואי בילינסון

מטרת הטיפול בהיפרכולסטרולמיה היא להפחית את שיעורי התחלואה ממחלות לב וכלי דם. חלקיק ה־LDL הוא הגורם המרכזי להתהוות הרובד הטרשתי בדפנות כלי הדם העורקיים, כשרמות LDL-c מהוות את הגורם המרכזי בהערכת הסיכון הווסקולרי ואיזונן הוא מטרת הטיפול העיקרית (ובהעדר היכולת לחשב את ערכי ה־LDL-c, בעיקר בחולים עם ערכי טריגליצרידים מוגברים (NONHDL-c).

שלושה עקרונות עומדים בבסיס הטיפול בהיפרכולסטרולמיה:

  • שיעור הורדת הסיכון היחסי לאירועים קרדיווסקולריים נמצא בקורלציה ישירה לשיעור הורדת ערכי ה־LDL-c.
  • הורדת ערכי ה־LDL-c בכל האמצעים העומדים לרשותנו (יפורטו בהמשך), עד ל־40 מ"ג/ דצ"ל, היא בטוחה ויעילה.
  • האינטנסיביות בהורדת ערכי ה־LDL-c מבוססת על רמת הסיכון (ולא משנה הסיבה) ועל ערכי LDL-c הראשוניים.

הגדרת רמת הסיכון

בתהליך הערכת המטופל קיימת חשיבות רבה להגדרת רמת הסיכון. ערכי המטרה של ה־LDL-c הוגדרו לאחרונה ב־2019:

סיכון גבוה מאוד - חולים במחלת לב וכלי דם טרשתית (בין אם על פי קליניקה או הדמיה); סוכרת עם פגיעה באיברי המטרה, מעל שלושה גורמי סיכון או סוכרת מסוג 1 מעל 20 שנה; אי ספיקת כליות כרונית קשה (eGFR<30 ml/min); היפרכולסטרולמיה משפחתית עם מחלה טרשתית או גורם סיכון נוסף.

סיכון גבוה - חולים בעלי גורם סיכון אחד משמעותי ביותר (יל"ד, רמות כולסטרול גבוהות); אי ספיקת כליות כרונית מתונה (eGFR 30-59 ml/min); סוכרת מעל עשר שנים או עם גורם סיכון נוסף.

סיכון בינוני - חולים צעירים עם סוכרת במשך פחות מעשר שנים וללא גורמי סיכון.

סיכון נמוך - ללא גורמי סיכון.

ערכי המטרה של LDL-c בהתאם:

סיכון גבוה מאוד - ערכי LDL-c מתחת ל־55 מ"ג/ דצ"ל

סיכון גבוה - ערכי LDL-c מתחת ל־70 מ"ג/ דצ"ל

ובנוסף, בשניהם - הורדת ערכי LDL-c ב־50% לפחות.

המלצות אלו מבוססות על מחקרים מבוקרים שנעשו לאורך השנים עם התכשירים השונים להורדת ערכי הכולסטרול (סטטינים, אזיטרול והנוגדנים כנגד 9 PCSK). הורדת ערכי LDL-c ב־50% מבוססת על העובדה שהורדה כה אגרסיבית לא רק עוצרת את התהליך הטרשתי אלא גם מפחיתה אותו ומייצבת את הרובד הטרשתי. המשמעות המעשית היא שכל מי שנמצא בסיכון גבוה/ גבוה מאוד צריך לקבל טיפול להורדת שומני הדם ללא תלות בערכים הבסיסיים של LDL-c.

סיכון בינוני - ערכי LDL-c מתחת ל־100 מ"ג/ דצ"ל.

סיכון נמוך - ערכי LDL-c מתחת ל־115 מ"ג/ דצ"ל.

בהיעדר מחקרים באוכלוסיה זו, ערכים אלה הם בגדר המלצה ולשיקול דעת.

יש לציין בנוסף כי באלה הממשיכים לעבור אירועים קרדיווסקולריים בשנתיים האחרונות על אף טיפול מקסימלי, ערך המטרה הוא מתחת ל־40 מ"ג/ דצ"ל.

הגורם המרכזי בוויסות רמות LDL-c

הגורם המרכזי בוויסות רמות LDL-c הוא הקולטן ל־LDL אשר על פני תאי הכבד. פגיעה בקולטן זה, בין אם במבנהו ואו בפעילותו, היא הבסיס להיפרכולסטרולמיה משפחתית ולערכי ה־LDL-c הגבוהים במחלה זו. חלקיקי LDL נקשרים לקולטן, העובר יחד איתם אנדוציטוזיס למערכת הליזוזומלית שבתאי הכבד. ה־LDL עובר פירוק למרכיביו ואילו הקולטן חוזר לדופן התא לפעילות נוספת.

החלבון 9 PCSK, המיוצר בתאי הכבד ומופרש לזרם הדם, נקשר לקולטן ואחראי בזמן האנדוציטוזיס גם לפירוק של הקולטן בתהליך הליזוזומלי. בכך, החלבון 9 PCSK אחראי על כמות הקולטנים שעל פני תאי הכבד ולקצב ויכולת פינוי ה־LDL-c מזרם הדם. אגב, הסטטינים, המורידים את קצב ייצור הכולסטרול בתאי הכבד, גורמים לעלייה בכמות הקולטנים על פני תאי הכבד.

משהוברר מקומו ותפקידו של החלבון 9 PCSK והעובדה שרמה נמוכה שלו תביא ליותר קולטנים ופעילות להורדת רמות LDL-c בדם, הוחל בחיפוש הדרכים לסילוקו.

הדרך הראשונה היתה על ידי נוגדנים מונוקלונליים הנקשרים לחלבון ומסלקים אותו. התכשירים הפועלים בקבוצה זו הם הפראלואנט והרפאטה, הניתנים בהזרקה אישית עצמית אחת לשבועיים. תכשירים אלה, עם וללא סטטינים, מורידים את ערכי LDL-c ב־60% ונמצאו במחקרים מבוקרים כבעלי השפעה מיטיבה על אירועים קרדיווסקולריים. ההתוויה העיקרית לשימוש היא חולים בסיכון גבוה/ גבוה מאוד להשגת ערכי המטרה.

הניסיון בישראל ובעולם עם תרופות אלו הוא טוב. השילוב שלהן עם סטטינים ואזיטרול מאפשר ליותר חולים להשיג את ערכי המטרה ההולכים ויורדים, ולאזן את ערכי LDL-c גם בחולים עם אי סבילות לסטטינים (מרבית המטופלים בישראל).

החיסרון העיקרי המתגבש בשימוש בתרופות אלו הוא ההיענות לטיפול וההתמדה בו לטווח הארוך. בעבודה שנעשתה על ידי ברק צפריר וחב’ על 1,600 חולי שב"כ שטופלו בתכשירים אלה בין השנים 2019-2016, נמצא ששיעור הפסקת השימוש בנוגדנים כנגד החלבון 9 PCSK היה 28.1% אחרי שישה חודשים ו־49.9% כעבור שלוש שנים. אמנם 58% מחולים אלה חזרו ליטול את התכשירים, אך 40% הפסיקו לצמיתות. בין הסיבות הרבות לכך היו העלויות ובעיות רגולטוריות ואישורים, אך גם הקושי בהזרקה אישית חוזרת.

שיפור ההיענות לטיפול והגעה לערכי המטרה

הפתרון לבעיית ההיענות וההתמדה הוא התכשיר לקוויו, הגורם לירידה ברמות החלבון 9 PCSK על ידי פגיעה בתהליך הייצור שלו בתאי הכבד. התרופה, החודרת לתוך הציטופלזמה של תאי הכבד, מפריעה לתהליך ייצור החלבון על גבי ה־mRNA. יש להדגיש כי התרופה פועלת בציטופלזמה ולא בגרעין התא ברמת ה־DNA. לאור מנגנון הפעילות שלה, יתרונה הגדול של התרופה הוא מתן אחת לחצי שנה (בזמן 0 כעבור שלושה חודשים ולאחר מכן אחת לחצי שנה).

עבודות רבות על קבוצות חולים מגוונות הדגימו ירידה אחידה וקבועה של 60% בערכי LDL-c, המביאה חולים רבים, בשילוב סטטינים ואזיטרול, לערכי המטרה. לא נמצאו הבדלים באפקט התרופה בהקשר למשקל, שילוב או אי שילוב סטטינים שונים, גיל, סוכרת ו/או אי ספיקת כליות עד רמה בינונית. יש לציין גם ירידה בערכי ה־nonHDL-c וליפופרוטאין a, שמשמעותה עוד תתבהר בשנים הקרובות. כמו כן, לא דווחו תופעות לוואי, למעט רגישות במקום ההזרקה וברונכיטיס.

לסיכום, העתיד הוא בשילוב סטטינים ואזיטרול במינונים נמוכים, תוך הימנעות מתופעות לוואי שלהם עם התכשירים המורידים רמות 9 PCSK, כאשר לקוויו הניתן אחת לחצי שנה (על ידי צוות רפואי) עשוי להעלות את ההיענות וההתמדה לטיפול.

הכתבה בחסות בלתי תלויה של חברת נוברטיס

נושאים קשורים:  סל התרופות 2023
מאמרים נוספים שיעניינו אותך