המנגנונים העומדים בבסיס העמידות לטיפול התרופתי באפילפסיה עדיין לוטים בערפל. במחקרים קודמים הוצג כי פעילות יתר של הסוביקולום (subiculum) הינה בעל חשיבות מכרעת להיווצרות תנגודת תרופתית (pharmacoresistance) במקרים של אפילפסיה של האונה הרקתית (temporal lobe epilepsy-TLE). עם זאת, גם במקרה זה המנגנון אינו מובן במלואו.

במאמר שפורסם בכתב העת Annal of Neurology נבדק התפקיד של caspase-1 המצוי בסוביקולום. אנזים פרו-דלקתי זה, מהווה מרכיב מפתח נוירונלי ב-TLE עם תנגודת התרופתית. החוקרים מצאו כי הביטוי של Caspase-1 המשופעל בסוביקולום, אך לא CA1, עולה בעת תנגודת תרופתית בקרב עכברים שעברו עירור של האמיגדלה.

די היה בביטוי יתר מקדים של caspase-1 בסוביקולום על מנת לגרום לתנגודת תרופתית בעכברים עם TLE. יתרה מזאת, אבלציה גנטית של caspase-1 בעכברים עם עירור אמיגדלה כמו גם בעכברים אשר טופלו בחומצה קיינית (kainic acid), נצפתה כמפריעה להיווצרות תנגודת תרופתית. הפעילות של caspase-1 הייתה מתווכת ע"י IL-1β תלוי אינפלמזום.

מבחנים אלקטרופיזיולוגים נוספים, הראו כי עיכוב של caspase-1 הביאה לירידה בעירור של נוירונים פירמידאליים סוביקולריים דרך השפעה על הפעילות הקדם-סינפטית. יתרה מזאת, המולקולה האינהיביטורית caspase-1 CZL80 הביאה להפחתת ההתקפים בחיות מודל עם TLE במצב של תנגודת תרופתית, וגרמה לירידה בעוררות הנוירונלית בפרוסות מח שהופקו ממטופלים עם TLE ותנגודת תרופתית.

לסיכום, ממצאים אלו מצביעים על תפקידו של מסלול ה-subicular caspase-1-interleukin-1β inflammatory pathway כמסלול חליפי אפשרי לתנגודת התרופתית ב-TLE ומצביעים על caspase-1 כיעד טיפולי אפשרי.

מקור:

Xu, C et al. Annals of Neurology. 2021;90(3):377-390. doi:10.1002/ana.26173

הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה