מאת פרופ' יובל רמות, מחלקת עור, המרכז הרפואי הדסה עין-כרם

אלופסיה אראטה הינה אחת הסיבות השכיחות ביותר להקרחה, ולמעשה מהווה את הסיבה השנייה בשכיחותה לאיבוד שיער אחרי הקרחה גנטית. שכיחות המחלה הינה כ-2% במהלך החיים, כאשר ישנה שכיחות דומה בקרב נשים וגברים. אין נתונים ברורים לגבי שכיחות המחלה בישראל, אך ההנחה היא כי מדובר בשכיחות דומה למדווח בעולם, כך שמדובר ב-200,000 אנשים שיחלו במחלה בשלב זה או אחר בחייהם (^1).

המחלה מתבטאת בהופעה של קרחות בעלות מראה אליפטי, כאשר האזורים השכיחים ביותר להופעתן הם הקרקפת והזקן, אך כל אזור בגוף יכול להיות מעורב, כולל שיער הגבות והריסים. בכ-50% מהחולים השיער יחזור לצמוח באופן ספונטני גם ללא טיפול, אך רב החולים יסבלו מאירועים חוזרים של נשירה במהלך חייהם. בכ-15-25% מהחולים תהיה התקדמות של המחלה למצב של אלופסיה טוטליס, שבו יש איבוד שיער מלא מהקרקפת, או אלופסיה אוניברסליס, בו יש איבוד שיער מכל הגוף. צורות אלה הן הצורות הקשות ביותר של המחלה, שבהן החלמה ספונטנית היא נדירה, והטיפול הוא מאתגר ביותר (^1).

אלופסיה אראטה אינה "רק עניין קוסמטי"

החולים הסובלים מאלופסיה אראטה, בעיקר בדרגות החומרה הבינונית והקשה, או אלו שלהם יש מעורבות של שיער הגבות והריסים, סובלים מפגיעה משמעותית באיכות חייהם, וההשפעה של המחלה חורגת מפגיעה "אסתטית" או "קוסמטית", כפי שחלק מהאנשים טועים לחשוב. המחלה פוגעת בחולים במספר רבדים בחייהם: (²⁾

1. איכות החיים: 75% מהחולים מדווחים על שינוי לרעה באיכות החיים שלהם, ועד שליש מהחולים מדווחים על פגיעה חמורה באיכות החיים. רבים מציינים כי ישנה פגיעה בזהות העצמית, עד כדי הימנעות מהסתכלות במראה. מעבר לכך, איבוד שיער הגבות והריסים מוביל לדלקות עיניים חוזרות ואיבוד השיער בנחיריים מוביל לנזלת כרונית. הפגיעה באיכות החיים אינה רק של המטופלים, אלא "זולגת" גם לסביבה הקרובה של החולים, כדוגמת בני המשפחה. בנוסף לכך, החולים במחלה מתקשים ליצור יחסים אינטימיים בריאים עם בני או בנות זוג.
2. השפעות נפשיות: למחלה נודעת השפעה נפשית משמעותית, כאשר עד שני שלישים מהחולים סובלים מסימפטומים נפשיים, בעיקר חרדה ודיכאון. מעבר לכך, מחשבות אובדניות אף הן נפוצות, וניסיונות אובדנות נצפו ביותר מ-4% מהחולים. מעניינת העובדה כי בחולי אלופסיה אראטה מבוגרים יש שכיחות גבוהה יותר של דמנציה, יתכן בשל בדידות חברתית, גורם סיכון ידוע לדמנציה.
3. עבודה ולימודים: כל תחומי החיים יכולים להיות מושפעים מהמחלה. ישנה פגיעה קשה ביכולת לעבוד, כאשר חולי אלופסיה אראטה נעדרים יותר מהעבודה, והסיכון להיות מובטל הוא כמעט פי 2 לעומת האוכלוסייה בריאה. הדבר נובע ממספר גורמים, כולל בושה משהות בקרבת עמיתים לעבודה והצורך בטיפולים רפואיים תכופים. ישנה גם פגיעה ביכולת הלימוד בקרב בני נוער, כאשר יותר ממחצית מהם דיווחו על היעדרות מלימודים או כשלון בבחינות בשל המחלה, בחלק ניכר מהמקרים בשל הצקות חוזרות ונשנות מילדים אחרית בבית הספר. בסופו של דבר ישנה פגיעה כלכלית ניכרת בחולים, בשל הצורך ברכישת פיאות או תרופות ואיבוד היכולת לעבוד.
   בהקשר זה יש לציין שהעובדה שהמחלה מופיעה בדרך כלל לראשונה בעשור השני או השלישי לחיים, שנים בהן מתקבלות החלטות קריטיות להמשך החיים, כגון בחירת מקצוע או הקמת משפחה, גורמת לכך שהמחלה בעצם משפיעה על החיים של המטופל לאורך כל חייו.

מהפכה אמיתית בטיפול בחולי אלופסיה

המנגנון שבו מתפתחת אלופסיה אראטה אינו ברור דיו, אך כיום הסברה הרווחת היא כי מדובר במחלה אוטואימונית, שלה מרכיב גנטי משמעותי (^3). בהתאם לכך, הטיפולים לאורך השנים התמקדו בדיכוי של מערכת החיסון. הטיפול במחלה נקבע בהתאם לחומרת המחלה: במחלה קלה, עם מעורבות של עד 20% מהקרקפת, הטיפול המקובל הוא טיפול סטרואידלי מקומי, באמצעות משחות או קרמים או בהזרקות של סטרואידים לאזורי ההקרחה. האתגר המשמעותי, עם זאת, הוא במחלה נרחבת יותר, או כאשר יש מעורבות של הגבות ו/או הריסים. במקרים אלה נעשה ניסיון לטיפול בתרופות מדכאות מערכת חיסון הניתנות באופן סיסטמי, כגון סטרואידים פומיים או בעירוי. לא ניתן לטפל לאורך זמן בסטרואידים סיסטמיים, ועם הפסקתם, ישנה לרב הישנות של המחלה. אפשרות אחרת היא מתוטרקסט, שיעילותו נמוכה והטיפול בו מלווה בתופעות לוואי.

פריצת הדרך המשמעותית במחלה התגלתה במקרה, כאשר נמצא שתרופות מקבוצת מעכבי JAK יכולות להביא לשיפור במחלה. מספר חולים עם אלופסיה אראטה קשה, שטופלו במעכבי JAK במסגרת מחקרים קליניים להתוויות אחרות, דיווחו על שיפור גם בצמיחת השיער (^4,5). לאחר הדיווח הראשוני ב-2014, התווספו עוד דיווחים מחוקרים ורופאים ברחבי העולם, והתגובה לטיפול הייתה כה דרמטית וכה פורצת דרך, שמעכבי JAK נכנסו כקו ראשון באלגוריתם הטיפולי כבר ב-2018, וזאת למרות שלא הייתה אף תרופה רשומה להתוויה זו באופן רשמי (^6).

בריסיטיניב – התרופה הראשונה המאושרת לטיפול באלופסיה אראטה

בריסיטיניב, או בשמו המסחרי אולומיאנט, הינו מעכב סלקטיבי של JAK1/JAK2. התרופה מוכרת היטב לקהילה הרפואית בארץ ובעולם בשל העובדה כי התרופה אושרה לשימוש כבר ב-2017 על ידי ה-FDA לטיפול ב-rheumatoid arthritis ובשנת 2020 לטיפול בדרמטיטיס אטופית. תרופה זו הינה גם התרופה הראשונה שאושרה על ידי ה-FDA לטיפול באלופסיה אראטה קשה בשנת 2022.

האישור של התרופה ניתן בעקבות תוצאות של שני מחקרי פאזה 3 גדולים רב-מרכזיים (כולל השתתפות של מרכזים בארץ), שכללו מעל 1,000 משתתפים. המחקרים, הקרויים BRAVE-AA1 ו-BRAVE-AA2, גייסו חולים באלופסיה אראטה עם מחלה קשה המערבת יותר מ-50% משטח הקרקפת, וחילקו אותם לשלוש זרועות – פלסבו, בריסיטיניב 2 מ"ג ובריסיטניב 4 מ"ג. במינון הגבוה של בריסיטניב נמצא כי מעל שליש מהחולים השיגו צמיחה כמעט מלאה של השיער (הקרחה פחות מ-20%) בשבוע 36 לטיפול, ובמעקב למשך שנה אחוזי ההצלחה הלכו ועלו, עם מעל 40% מהחולים המשיגים צמיחה יפה של שיער (תמונה 1 ותמונה 2) (^7).

תמונה 1. אחוז החולים שהגיעו להקרחה של 20% או פחות משטח הקרקפת במחקרי פאזה 3 ובמעקב של שנה.

תמונה 2. מטופלת בת 34 לפני התחלת טיפול וכעבור 36 שבועות של טיפול בבריסיטיניב 4 מ"ג ליום. ניתן להתרשם מצמיחה מלאה של שיער הקרקפת ושיער הגבות.

צמיחת השיער לא הייתה מוגבלת לקרקפת, ואחוזי צמיחה יפים נרשמו גם בשיער הגבות והריסים, שלהן חשיבות גדולה מאוד לביטחון העצמי של החולים כפי שהוסבר קודם. לא בכדי מחקר פורץ דרך זה פורסם ב-New England J Medicine, בהיותו הראשון לדווח על טיפול יעיל שנבדק במחקר מסודר למחלה זו, שהייתה עד כה חסרת טיפול אפקטיבי אמיתי.

מעקב ארוך טווח אחר החולים מלמד כי כמעט כל חולים שהגיבו לטיפול כעבור שנה שמרו על צמיחת השיער במעקב של שנתיים, וכן שרבים מאלו שהראו תגובה חלקית בלבד לטיפול כעבור שנה המשיכו והשתפרו לאורך שנתיים של טיפול (^8). חשוב לציין את העובדה שהשיפור בצמיחת השיער הביא לשיפור משמעותי גם בדיכאון, בחרדה ובאיכות החיים של החולים, שכפי שתואר לעיל משפיעים מאוד לרעה על החולים (^9).

תופעות לוואי

תופעות הלוואי שנצפו עם הטיפול בבריטיניב בחולי אלופסיה אראטה לא היו שונות מתופעות הלוואי המוכרות של התרופה מההתוויות האחרות שלה (RA ואטופיק דרמטיטיס), וכוללים בעיקר זיהומים של מערכת הנשימה העליונה, כאבי ראש, אקנה, זיהומים של מערכת השתן ועלייה (ללא השלכות קליניות) של CPK. רב תופעות הלוואי היו בדרגת חומרה קלה-בינונית, ולא הצריכו את הפסקת הטיפול.

יש לזכור כי קיימת אזהרה של ה-FDA לגבי מעכבי JAK, כולל בריסיטיניב, בהקשר של זיהומים חמורים, מחלות לבביות, קרישתיות יתר וממאירויות. אזהרה דומה קיימת גם על ידי הרשויות האירופאיות. עם זאת, מעקב ארוך טווח אחר חולי אלופסיה אראטה שטופלו בבריסיטיניב למשך שלוש שנים וחצי מלמדת שהיארעות מצבים חמורים אלה בקרב המטופלים זהה למצופה בקרב אוכלוסיית חולים זו ולא נצפו מקרי מוות (^10).

סיכום

מעטים הם הרגעים בחייו של רופא שבהם הוא זוכה לראות שינויים כה דרמטיים ביכולת לטפל במחלה, שלאורך שנים הייתה חשוכת מרפא. המקרה של אלופסיה אראטה הוא אחד מהרגעים האלה. קשה לתאר במילים את השינוי האדיר שהתרופה חוללה בקרב החולים שטופלו בתרופה, ואת השיפור שניכר באיכות החיים של החולים שטופלו בה. זוהי באמת מהפיכה אמיתית בתחום של מחלות השיער, ואני מאמין ומקווה שזוהי הסנונית הראשונה בהתפתחות הטיפולים במחלה קשה זו.

ספרות:

1. Pratt CH, King LE, Jr., Messenger AG, Christiano AM, and Sundberg JP. Alopecia areata. Nat Rev Dis Primers. 3: 17011. 2017.

2. Muntyanu A, Gabrielli S, Donovan J, Gooderham M, Guenther L, Hanna S, Lynde C, Prajapati VH, Wiseman M, and Netchiporouk E. The burden of alopecia areata: A scoping review focusing on quality of life, mental health and work productivity. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023.

3. Ramot Y, and Zlotogorski A. Molecular genetics of alopecias. Curr Probl Dermatol. 47: 87-96. 2015.

4. Craiglow BG, and King BA. Killing two birds with one stone: oral tofacitinib reverses alopecia universalis in a patient with plaque psoriasis. J Invest Dermatol. 134: 2988-2990. 2014.

5. Jabbari A, Dai Z, Xing L, Cerise JE, Ramot Y, Berkun Y, Sanchez GA, Goldbach-Mansky R, Christiano AM, Clynes R, and Zlotogorski A. Reversal of Alopecia Areata Following Treatment With the JAK1/2 Inhibitor Baricitinib. EBioMedicine. 2: 351-5. 2015.

6. Strazzulla LC, Wang EHC, Avila L, Lo Sicco K, Brinster N, Christiano AM, and Shapiro J. Alopecia areata: An appraisal of new treatment approaches and overview of current therapies. J Am Acad Dermatol. 78: 15-24. 2018.

7. King B, Ohyama M, Kwon O, Zlotogorski A, Ko J, Mesinkovska NA, Hordinsky M, Dutronc Y, Wu WS, McCollam J, Chiasserini C, Yu G, Stanley S, Holzwarth K, DeLozier AM, Sinclair R, and Investigators B-A. Two Phase 3 Trials of Baricitinib for Alopecia Areata. N Engl J Med. 386: 1687-1699. 2022.

8. Senna MS, Mostaghimi A, Ohyama M, Sinclair R, Dutronc Y, Wu WS, Guanglei Y, Chiasserini C, Somani N, and King B. Long-Term Efficacy of Baricitinib in Alopecia Areata: 104-Week Results From BRAVE-AA1 and BRAVE-AA2. AAD Annual Meeting 2023.

9. Craiglow BG, Lee YW, Vano-Galvan S, Egeberg A, Dutronc Y, Durand F, Pierce E, Ding Y, Chen YF, and Mostaghimi A. Improvements in Health-Related Quality of Life and Psychological Symptoms in Patients With Severe Alopecia Areata Achieving Scalp Hair Regrowth: Results From Two Randomized Controlled Trials. AAD Annual Meeting. 2023.

10. King B, Ko J, Piraccini BM, Shimomura Y, Dutronc Y, Wu WS, Yang FE, Holzwarth K, Chiasserini C, and Sinclair R. Safety Analysis of Baricitinib in Adult Patients With Severe Alopecia Areata From 2 Randomized Clinical Trials Over a Median of 1.6 Years and up to 3.6 Years of Exposure. AAD Annual Meeting. 2023.

Olumiant Therapeutic Indications:
Rheumatoid Arthritis: Olumiant is indicated for the treatment of moderate to severe active rheumatoid arthritis in adult patients who have responded inadequately to, or who are intolerant to one or more disease-modifying anti-rheumatic drugs. Olumiant may be used as monotherapy or in combination with methotrexate.

Atopic Dermatitis: Olumiant is indicated for the treatment of moderate to severe atopic dermatitis in adult patients who are candidates for systemic therapy.

Alopecia areata: Olumiant is indicated for the treatment of severe alopecia areata in adult patients.

For full information please see the Israeli MOH approved PI.

PP-BA-IL-0659